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用药风险

用药风险

“是药三分毒”，HRT 用药也不例外。须严格控制用药途径与剂量，在确保疗效的同时尽量降低用药风险。

雌激素用药风险

雌激素最常见的药物不良反应有：乳房紧张/乳房疼痛、腹痛、水肿与头痛。 1
最严重的不良反应有：静脉血栓（严重时可导致心肌梗塞与中风）与乳腺癌2 3 4。口服雌二醇或人工合成雌激素（如炔雌醇）的这项风险更大。

下表为口服戊酸雌二醇片“补佳乐”说明书列出的各不良反应 2：

系统器官分类常见不常见罕见
免疫系统疾病超敏反应
代谢和营养类疾病体重变化
（体重增加或减轻）
精神病类抑郁症焦虑症、性欲增强或减弱
神经系统疾病头痛眩晕偏头痛
眼部疾病视觉障碍隐形眼镜不耐受
心脏疾病心悸
胃肠道疾病恶心、腹泻消化不良、食欲增加气胀、呕吐
皮肤和皮下组织疾病皮疹、瘙痒黄褐斑、
荨麻疹、
多形性红斑、
结节性红斑、
血管性紫癜		多毛症、痤疮、脱发
肌肉骨骼和结缔组织疾病肌肉痛性痉挛
生殖系统和乳房疾病月经出血特征变化、
撤退性出血增强或减弱、
经间期出血		乳房发紧感和疼痛痛经、
阴道分泌物改变、
经前综合征、
乳房增大
全身疾病和给药部位症状水肿疲劳

雌激素与血栓风险的关系

下表列出了不同雌激素类型、暴露量所引起的血栓相对风险率 3：

雌激素血栓风险率
口服雌二醇 ≤1 mg/天1.2 倍
口服雌二醇 >1 mg/天1.4 倍
口服雌二醇约 1 mg/天合并孕激素1.4–1.8 倍
透皮雌二醇 ≤50 μg/天0.9 倍
透皮雌二醇 >50 μg/天1.1 倍
口服结合雌激素 ≤0.625 mg/天1.4 倍
口服结合雌激素 >0.625 mg/天1.7 倍
口服结合雌激素约 0.625 mg/天合并孕激素1.5–2.4 倍
现代避孕药，如达英-35
（炔雌醇与孕激素）		4.2 倍
早期避孕药
（高剂量炔雌醇与孕激素）		4–10 倍
高剂量聚磷酸雌二醇注射剂2.1 倍
高剂量口服人工雌激素
（乙烯雌酚、炔雌醇或磷酸雌莫司汀）		5.7–10 倍
选择性雌激素受体调节剂
（他莫昔芬、雷洛昔芬）		约 1.5–3 倍
单用高剂量醋酸环丙孕酮3–5 倍

更多详情可参见《雌激素对凝血功能与血栓风险的影响》3。

雌激素相关资料

EMA 确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周 5 6

PRAC 审查了关于高强度雌二醇乳膏用于治疗绝经期妇女阴道萎缩症状的安全性和有效性的现有数据。这些数据表明，绝经后妇女使用这些乳膏后，血液中的雌二醇水平高于正常绝经后的水平。PRAC 的结论是，雌二醇在血液中的吸收值得关注，可能导致与激素替代疗法（HRT）相似的副作用，口服或经皮肤（作为贴片）使用 HRT 的副作用包括静脉血栓栓塞（静脉血栓形成）、中风、子宫内膜癌和乳腺癌。此外，关于长期使用高强度雌二醇乳膏的安全性数据有限。 基于这些原因，PRAC 建议这些乳膏一个疗程最多只能使用 4 周。

孕激素用药风险

口服与非口服天然孕酮（黄体酮）

已知口服孕酮与类似于酒精的神经甾体副作用有关7。
非口服孕酮无任何已知副作用。

人工合成孕激素（如醋酸环丙孕酮）

详见“抗雄激素用药风险”。

抗雄激素制剂用药风险

醋酸环丙孕酮

醋酸环丙孕酮（色谱龙）最常见的副作用有：阴道点状出血、体重增加或减轻、抑郁、性欲降低、勃起功能障碍和精子产量减少（停药后可逆）8 9 10。
最严重的副作用有：肝毒性、良性与恶性肝脏肿瘤（可能引起致命性腹内出血）、脑膜瘤与血栓栓塞形成11 12。

下表为台湾 Androcur 说明书列出的各不良反应 10：

系统器官分类非常常见常见不常见罕见非常罕见频率不详
良性、恶性或不明肿瘤良性与恶性肝脏肿瘤脑膜瘤
血液与淋巴系统疾病贫血
免疫系统疾病过敏反应
代谢和营养类疾病体重增加；体重减少
精神病类性欲减退、勃起功能障碍抑郁心境、短暂性躁动
血管疾病血栓栓塞形成
呼吸、胸部和纵隔疾病呼吸困难
胃肠道疾病腹内出血
肝胆疾病药物性肝损伤、肝毒性、肝炎黄疸、肝衰竭
皮肤和皮下组织疾病皮疹
肌肉骨骼和结缔组织疾病骨质疏松
生殖系统和乳房疾病精子产量减少男性乳房发育
全身疾病和给药部位症状疲劳、潮热、发汗

比卡鲁胺

比卡鲁胺最常见的不良反应有：潮热、疼痛、乏力、便秘、感染、恶心、外周性水肿、呼吸急促、腹泻、尿血、遗尿与贫血13。
最严重的不良反应有：肝毒性、肝衰竭；也与极罕见的肺毒性14 15。

螺内酯

螺内酯最常见的不良反应有：高钾血症，胃肠道反应（如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻）16 14 17。
最严重的不良反应：高钾血症（高风险者可引起猝死）14 17。

高年龄、肾功能不全、同时服用利钾药、钾补剂或含钾代用盐者属于高钾血症风险人群，须格外注意14。

抗雄激素相关资料

加拿大公布抗雄激素药物安全性评估结果 18 19

在临床文献中，也有对使用抗雄激素药物存在肝毒性风险的描述。 尽管类固醇类和非类固醇类抗雄激素药物都与肝毒性相关，但这些不良反应的发生频率及其临床特征，在不同药品间似乎有所不同。例如，观察性研究结果显示，使用氟他胺的患者出现肝毒性事件的发生频率高于那些使用醋酸环丙孕酮的患者（15.3%比 9.5%，p=0.034）。 此外，这项研究发现在严重的肝毒性（定义为肝酶水平升高大于 6 倍正常值上限）事件中，使用氟他胺者占 4.8%，使用醋酸环丙孕酮者占 3.8%。在严重肝毒性事件中，使用比卡鲁胺和尼鲁米特者罕有报告。

欧盟因脑膜瘤风险限制环丙孕酮的使用 20 21

现有数据并未表明含有 1 或 2 毫克的低剂量环丙孕酮与炔雌醇或雌二醇联用治疗痤疮、多毛症、避孕或激素替代疗法的风险。然而，作为预防措施，这些药物不应用于脑膜瘤患者或有脑膜瘤病史者。 含高剂量环丙孕酮的药物已有该限制。

药物相互作用

如需服用 HRT 以外的任何药物，务必就药物相互作用问题咨询医师，并查阅说明书相关内容！

诸 HRT 药物之间以及与其它药物之间的相互作用非常复杂，且强度不一，需要海量资料来建立其关系；目前只能通过各药品的说明书内容和药代动力学研究资料来做大致判断。考虑到 MtF 当中精神疾病的流行率较高22，此处会特别指明与精神药品的关系。

肝酶代谢关系

主要 HRT 用药均依赖或影响肝酶代谢：

类型性质
雌二醇、雌二醇酯依赖 CYP3A4 代谢1 2
醋酸环丙孕酮依赖 CYP3A4 代谢9 10
醋酸甲羟孕酮依赖 CYP3A4 代谢23
螺内酯有诱导 CYP3A4 的作用17 24
另可能抑制其它 CYP3A 酶系和 CYP2C1125
比卡鲁胺(S)-对映体经 CYP3A4 代谢，(R)-对映体部分经此代谢26
有抑制 CYP3A4 的潜力13，但体内研究表明作用不明显26
GnRH 类似物曲普瑞林很少被肝酶代谢27

HRT 用药之间的关系

可能存在相互作用的情况包括但不限于：

  • 雌二醇与螺内酯： 现有文献评述中，螺内酯单药用于顺性别男性时，雌二醇水平不变或小幅增加，雌激素尿排出量增加28。
  • 雌二醇与比卡鲁胺： 由于比卡鲁胺使睾酮增加，而睾酮可被芳香化成为雌二醇，使雌二醇同步增加29，故难以判断比卡鲁胺是否会抑制雌二醇代谢。
  • 人工孕激素与比卡鲁胺： 理论上比卡鲁胺会抑制人工孕激素代谢。不建议并用。
  • GnRH 类似物与人工孕激素： 据曲普瑞林说明书，由于高泌乳素血症可导致 GnRH 受体减少，故不建议将其与可诱发高泌乳素水平的药物并用27；但是，临床研究中高泌乳素血症和垂体腺瘤患者对 GnRH 的反馈有所增强30。此类药物含醋酸环丙孕酮等孕激素11。实际上，在已使用 GnRH 类似物的情况下，是无需采取额外抗雄手段的。

与其它药物的关系

与部分药品存在相互作用的情况包括但不限于：

  • 螺内酯与促血钾药品： 二者并用导致高钾血症的风险增大 17。
  • 螺内酯与部分精神药品： 抑制锂剂排出，锂毒性可能增加17 31；与三环类、SSRI 类抗抑郁药并用可能导致低钠血症17 32。另外可能影响经 CYP3A4（CYP3A 酶系）和 CYP2C11 代谢的药物17 25。
  • 比卡鲁胺与部分药品： 可能影响经 CYP3A4 代谢的药物；可能影响抗凝剂的疗效13 26。
  • 雌二醇、人工孕激素和影响肝酶的药品： 代谢可能受到 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的影响2 9。其中抑制剂使其代谢减慢；诱导剂使其代谢加快、疗效减弱。
  • 螺内酯、人工孕激素和血浆蛋白： 由于这两种抗雄制剂均与血浆白蛋白高度结合9 23 17，不能排除其会跟其它强结合药物竞争白蛋白的可能。与此类药物并用时，二者的游离血药浓度均可能增加，导致其作用和副作用增强。可能需要降低其中一种强结合药物的剂量。这类药物包括抗抑郁药舍曲林32。
  • 雌二醇与血浆蛋白： 生理水平下的雌二醇绝大部分与血浆蛋白结合，其中多数结合于白蛋白，少数结合于性激素结合球蛋白（SHBG）2 33。虽然其会受到竞争白蛋白的其它药物影响，但由于雌二醇也会引起 SHBG 增加33，故游离浓度变数可能较大。
  • 共用 CYP3A4 代谢途径的药品： 剂量较大时，相关副作用发生的风险可能增大10。应以最低有效剂量服药。
  • 酒精： 已知酒精可降低醋酸环丙孕酮的效力8 9 10。

无论如何，应在开始 HRT 治疗或其它疾病（如精神类）的治疗之前认真阅读说明书，尤其是有关药物相互作用的内容；治疗期间也要不时回顾。如果懂一些英语，可以在 Drugs.com 查询两种药品（英文名称）之间是否存在相互作用。如必须并用，请注意进行密切监测；并用期间出现任何不适或异常应随诊——让医生知悉一切并对症下药，千万别瞒着！

以上未囊括所有可能存在相互作用的药品类型。如有新的药物相互作用信息，可于 GitHub 提交报告。

  1. 雌二醇片（Estrofem）说明书 ↩︎ ↩︎

  2. 戊酸雌二醇片（Progynova）说明书 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  3. Aly. Estrogens and Their Influences on Coagulation and Risk of Blood Clots [EB/OL]. Transfeminine Science, 2020. 译文：《雌激素对凝血功能与血栓风险的影响》 ↩︎ ↩︎ ↩︎

  4. Aly. Breast Cancer Risk with Hormone Therapy in Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2020. 译文：《关于女性化激素疗法与乳腺癌风险的简述》 ↩︎

  5. 国家药品监督管理局. 药物警戒快讯第 4 期（总第 204 期） [EB/OL]. 2020-06-12. ↩︎

  6. European Medicines Agency. PRAC confirms four-week limit for use of high-strength estradiol creams [EB/OL]. 2020-01-17. ema.europa.eu/en/news/prac-confirms-four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams ↩︎

  7. Aly. Oral Progesterone Achieves Very Low Levels of Progesterone and Has Only Weak Progestogenic Effects [EB/OL]. Transfeminine Science, 2018. 译文：《口服孕酮及其引起的低孕酮水平与较弱效力的简论》 ↩︎

  8. 醋酸环丙孕酮（新西兰 Siterone）说明书 ↩︎ ↩︎

  9. 醋酸环丙孕酮（南非 Androcur）说明书 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  10. 醋酸环丙孕酮（台湾 Androcur）说明书 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  11. Aly. Low Doses of Cyproterone Acetate Are Maximally Effective for Testosterone Suppression in Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2019. 译文：《低剂量的醋酸环丙孕酮足以最大限度地抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平》 ↩︎ ↩︎

  12. Aly. Recent Developments on Cyproterone Acetate and Meningioma Risk Out of France and Implications for Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2020. 译文：《法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响》 ↩︎

  13. AstraZeneca. CASODEX® U.S. Physicians Prescribing Information [EB/OL]. Drugs@FDA, 2017. 译文：《比卡鲁胺（Casodex）说明书 》 ↩︎ ↩︎ ↩︎

  14. Aly. An Introduction to Hormone Therapy for Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2018. 译文：《女性倾向跨性别者的激素治疗简介》 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  15. Aly. Bicalutamide and its Adoption by the Medical Community for Use in Transfeminine Hormone Therapy [EB/OL]. Transfeminine Science, 2020. 译文：《比卡鲁胺在女性化激素治疗方面的使用状况，以及医学界对其的接受情况》 ↩︎

  16. 螺内酯片说明书 ↩︎

  17. Pfizer Lab. ALDACTONE® U.S. Physician Prescribing Information [EB/OL]. Drugs@FDA, 2022. 译文：《螺内酯（Aldactone）说明书》 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  18. 国家药品监督管理局. 药物警戒快讯 2012 年第 11 期（总第 115 期） [EB/OL]. 2012-11-30. ↩︎

  19. Health Canada. Antiandrogens and hepatotoxicity [J]. Canadian Adverse Reaction Newsletter, 2012, 22(4): 3-4. ↩︎

  20. 国家药品监督管理局. 药物警戒快讯第 3 期（总第 203 期） [EB/OL]. 2020-04-16. ↩︎

  21. European Medicines Agency. Restrictions in use of cyproterone due to meningioma risk [EB/OL]. 2020-02-14. ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-cyproterone-due-meningioma-risk ↩︎

  22. Kattari S K, Kattari L, Johnson I, et al. Differential Experiences of Mental Health among Trans/Gender Diverse Adults in Michigan [J]. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2020, 17(18):6805. [DOI: 10.3390/ijerph17186805] ↩︎

  23. Pfizer. PROVERA® U.S. Physician Prescribing Information [EB/OL]. 2018. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=605 ↩︎ ↩︎

  24. Solymoss B, Classen H G, Varga S. Increased hepatic microsomal activity induced by spironolactone and other steroids [J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1969, 132(3): 940-941. [DOI: 10.3181/00379727-132-34342] ↩︎

  25. Chung W G, Buhler D R. The Effect of Spironolactone Treatment on the Cytochrome P450-Mediated Metabolism of the Pyrrolizidine Alkaloid Senecionine by Hepatic Microsomes from Rats and Guinea Pigs [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 1994, 127(2): 314–319. [DOI: 10.1006/taap.1994.1167] ↩︎ ↩︎

  26. Cockshott I D. Bicalutamide: Clinical Pharmacokinetics and Metabolism [J]. Clinical Pharmacokinetics, 2004, 43(13): 855–878. [DOI: 10.2165/00003088-200443130-00003] ↩︎ ↩︎ ↩︎

  27. Verity Pharmaceuticals Inc. TRELSTAR® U.S. Physicians Prescribing Information [EB/OL]. Drugs@FDA, 2023. 译文：《帕莫酸曲普瑞林（美国 Trelstar）处方说明书》 ↩︎ ↩︎

  28. Aly. A Review of Studies on Spironolactone and Testosterone Suppression in Cisgender Men, Cisgender Women, and Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2018. 译文：《对有关使用螺内酯的顺性别男性、顺性别女性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述》 ↩︎

  29. Aly. Discussion on Bicalutamide Dosage in Transfeminine People [EB/OL]. Transfeminine Science, 2018. 原文已被删除，译文：《有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者所需剂量的讨论》 ↩︎

  30. Monroe S E, Levine L, Chang R J, et al. Prolactin-Secreting Pituitary Adenomas. V, Increased Gonadotroph Responsivity in Hyperprolactinemic Women with Pituitary Adenomas [J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1981, 52(6): 1171–1178. [DOI: 10.1210/jcem-52-6-1171] ↩︎

  31. ANI Pharmaceuticals Inc. LITHOBID® U.S. Physicians Prescribing Information [EB/OL]. Drugs@FDA, 2022. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/018027s069lbl.pdf ↩︎

  32. Viatris Specialty LLC. ZOLOFT® U.S. Physicians Prescribing Information [EB/OL]. Drugs@FDA, 2023. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/019839s102,020990s059lbl.pdf ↩︎ ↩︎

  33. Aly. The Interactions of Sex Hormones with Sex Hormone-Binding Globulin and Relevance for Transfeminine Hormone Therapy [EB/OL]. Transfeminine Science, 2020. 译文：《性激素与性激素结合球蛋白的相互作用及其对女性化激素疗法的意义》 ↩︎ ↩︎

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