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用藥風險

用藥風險

“是藥三分毒”，HRT 用藥亦不例外。須嚴格控製用藥途徑與劑量，在確保療效的同時盡量降低用藥風險。

雌激素用藥風險

雌激素最常見的藥物不良反應有：乳房緊張/乳房疼痛、腹痛、水腫與頭痛。 1
最嚴重的不良反應有：血栓栓塞事件（嚴重時可導致心肌梗塞與中風）和乳腺癌2 3 4。口服雌二醇或人工合成雌激素（如炔雌醇）的這項風險更大。

下表為口服戊酸雌二醇片“Progynova”說明書列出的各不良反應 2：

系統器官分類常見不常見罕見
免疫系統失調超敏反應
代謝及營養失調體重變化
（體重增加或減輕）
心理失調憂鬱症焦慮症、性欲增強或減弱
神經系統失調頭痛眩暈偏頭痛
眼部失調視覺障礙隱形眼鏡不耐受
心臟失調心悸
胃腸道失調惡心、腹瀉消化不良、食欲增加氣脹、嘔吐
皮膚和皮下組織失調皮疹、瘙癢黃褐斑、
蕁麻疹、
多形性紅斑、
結節性紅斑、
血管性紫癜		多毛症、青春痘、脫髮
骨骼肌肉和結締組織失調肌肉痛性痙攣
生殖系統和乳房功能失調月經出血特征變化、
撤退性出血增強或減弱、
經間期出血		乳房發緊感和疼痛痛經、
陰道分泌物改變、
經前症候群、
乳房增大
全身性失調和注射部位情況水腫疲勞

雌激素與血栓風險的關係

下表列出了不同雌激素類型、暴露量所引起的血栓相對風險率 3：

雌激素血栓風險率
口服雌二醇 ≤1 mg/天1.2 倍
口服雌二醇 >1 mg/天1.4 倍
口服雌二醇約 1 mg/天合併黃體素1.4–1.8 倍
透皮雌二醇 ≤50 μg/天0.9 倍
透皮雌二醇 >50 μg/天1.1 倍
口服結合雌激素 ≤0.625 mg/天1.4 倍
口服結合雌激素 >0.625 mg/天1.7 倍
口服結合雌激素約 0.625 mg/天合併黃體素1.5–2.4 倍
現代避孕藥，如黛麗安
（炔雌醇與黃體素）		4.2 倍
早期避孕藥
（高劑量炔雌醇與黃體素）		4–10 倍
高劑量聚磷酸雌二醇注射劑2.1 倍
高劑量口服人工雌激素
（乙烯雌酚、炔雌醇或磷酸雌莫司汀）		5.7–10 倍
選擇性雌激素受體調節劑
（他莫昔芬、雷洛昔芬）		約 1.5–3 倍
單用高劑量醋酸環丙孕酮3–5 倍

更多詳情可參見《雌激素對凝血功能與血栓風險之影響》3。

雌激素相關資料

EMA 確認高強度雌二醇乳膏的使用時間不超過四周 5 6

PRAC 審查了關於高強度雌二醇乳膏用於治療絕經期婦女陰道萎縮症狀的安全性和有效性的現有資料。這些資料表明，絕經後婦女使用這些乳膏後，血液中的雌二醇水平高於正常絕經後的水平。PRAC 的結論是，雌二醇在血液中的吸收值得關注，可能導致與激素替代療法（HRT）相似的副作用，口服或經皮膚（作為貼片）使用 HRT 的副作用包括靜脈血栓栓塞（靜脈血栓形成）、中風、子宮內膜癌和乳腺癌。此外，關於長期使用高強度雌二醇乳膏的安全性資料有限。 基於這些原因，PRAC 建議這些乳膏一個療程最多隻能使用 4 周。

黃體素用藥風險

口服與非口服天然黃體酮

已知口服孕酮與類似於酒精的神經類固醇副作用有關7。
非口服孕酮無任何已知副作用。

人工合成黃體素（如醋酸環丙孕酮）

詳見“抗雄性素用藥風險”。

抗雄性素用藥風險

醋酸環丙孕酮

醋酸環丙孕酮（安得卡，cyproterone acetate）最常見的副作用有：陰道出血、體重增加或減輕、憂鬱、性欲降低、勃起功能障礙和精子形成抑制（停藥後可逆）8 9 10。
最嚴重的副作用有：肝毒性、良性與惡性肝臟腫瘤（可能引起致命性腹內出血）、腦膜瘤與血栓栓塞形成11 12。

下表為台灣 Androcur 說明書列出的各不良反應 10：

系統器官分類非常常見常見不常見罕見非常罕見頻率不詳
良性、惡性和未特定的腫瘤良性與惡性肝臟腫瘤腦膜瘤
血液和淋巴系統失調貧血
免疫系統失調過敏反應
代謝及營養失調體重增加；體重減少
精神病類性慾降低
勃起障礙		情緒低落
短暫性煩躁
血管失調血栓栓塞事件
呼吸、胸和橫膈膜失調呼吸急促
腸胃失調腹內出血
肝膽失調藥物性肝損傷
肝臟毒性
肝炎		黃疸
肝衰竭
皮膚和皮下組織失調紅疹
肌肉骨骼和結締組織失調骨質疏鬆
生殖系統和乳房功能失調精子形成抑制男性乳房發育
全身性失調和注射部位情況疲勞、潮熱、流汗

可蘇多

可蘇多（bicalutamide）最常見的不良反應有：潮熱、疼痛、乏力、便秘、感染、惡心、外周性水腫、呼吸急促、腹瀉、尿血、遺尿與貧血13。
最嚴重的不良反應有：肝毒性、肝衰竭；也與極罕見的肺毒性有關14 15。

螺內酯

螺內酯（spironolactone）最常見的不良反應有：高鉀血症，胃腸道反應（如惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉）16 14 17。
最嚴重的不良反應：高鉀血症（高風險者可引起猝死）14 17。

高年齡、腎功能不全、同時服用利鉀藥、鉀補劑或含鉀代用鹽者屬於高鉀血症風險人群，須格外注意14。

抗雄性素相關資料

加拿大公布抗雄性素藥物安全性評估結果 18 19

在臨床文獻中，也有對使用抗雄性素藥物存在肝毒性風險的描述。 盡管類固醇類和非類固醇類抗雄性素藥物都與肝毒性相關，但這些不良反應的發生頻率及其臨床特征，在不同藥品間似乎有所不同。例如，觀察性研究結果顯示，使用氟他胺的患者出現肝毒性事件的發生頻率高於那些使用醋酸環丙孕酮的患者（15.3%比 9.5%，p=0.034）。 此外，這項研究發現在嚴重的肝毒性（定義為肝酵素水平升高大於 6 倍正常值上限）事件中，使用氟他胺者占 4.8%，使用醋酸環丙孕酮者占 3.8%。在嚴重肝毒性事件中，使用可蘇多和尼魯米特者罕有報告。

歐盟因腦膜瘤風險限制環丙孕酮的使用 20 21

現有資料並未表明含有 1 或 2 毫克的低劑量環丙孕酮與炔雌醇或雌二醇聯用治療痤瘡、多毛症、避孕或激素替代療法的風險。然而，作為預防措施，這些藥物不應用於腦膜瘤患者或有腦膜瘤病史者。 含高劑量環丙孕酮的藥物已有該限定。

藥物相互作用

如需服用 HRT 以外的任何藥物，務必就藥物相互作用問題咨詢醫師，並查閱說明書相關資訊！

諸 HRT 藥物之間以及與其它藥物之間的相互作用非常復雜，且強度不一，需要海量資料來建立其關係；目前僅可透過各藥品的說明書資訊和藥理動態研究資料來做大致判斷。考慮到 MtF 當中精神病類的流行率較高22，此處會特別指明與精神藥品的關係。

肝酵素代謝關係

主要 HRT 用藥均依賴或影響肝酵素代謝：

類型性質
雌二醇、雌二醇酯依賴 CYP3A4 代謝1 2
醋酸環丙孕酮依賴 CYP3A4 代謝9 10
醋酸甲羥孕酮依賴 CYP3A4 代謝23
螺內酯有誘導 CYP3A4 的作用17 24
另可能抑制其它 CYP3A 酵素族群和 CYP2C1125
可蘇多(S)-對映體經 CYP3A4 代謝，(R)-對映體部分經此代謝26
有抑制 CYP3A4 的潛力13，但體內研究表明作用不明顯26
GnRH 類似物曲普瑞林（triptorelin）很少被肝酵素代謝27

HRT 用藥之間的關係

可能存在相互作用的情況包括但不限于：

  • 雌二醇與螺內酯： 現有文獻評述中，螺內酯單藥用於順性別男性時，雌二醇水平不變或小幅增加，雌激素尿排出量增加28。
  • 雌二醇與可蘇多： 由於可蘇多使睪固酮增加，而睪固酮可被芳香化成為雌二醇，使雌二醇同步增加29，故難以判斷可蘇多是否會抑制雌二醇代謝。
  • 人工黃體素與可蘇多： 理論上可蘇多會抑制人工黃體素代謝。不建議併用。
  • GnRH 類似物與人工黃體素： 據曲普瑞林說明書，由於高泌乳素血症可導致 GnRH 受體減少，故不建議將其與可誘發高泌乳素水平之藥物併用27；但是，臨床研究中高泌乳素血症和垂體腺瘤患者對 GnRH 之反饋有所增強30。此類藥物含醋酸環丙孕酮等人工黃體素11。實際上，在已使用 GnRH 類似物的情況下，是無需採取額外抗雄手段的。

與其它藥物的關係

與部分藥品存在相互作用的情況包括但不限于：

  • 螺內酯與促血鉀藥品： 二者併用導致高鉀血症的風險增大 17。
  • 螺內酯與部分精神藥品： 抑制鋰劑排出，鋰毒性可能增加17 27；與三環類、SSRI 類抗憂鬱藥併用可能導致低鈉血症17 31。另外可能影響經 CYP3A4（CYP3A 酵素族群）和 CYP2C11 代謝的藥物17 25。
  • 可蘇多與部分藥品： 可能影響經 CYP3A4 代謝的藥物；可能影響抗凝劑的療效13 26。
  • 雌二醇、人工黃體素和影響肝酵素的藥品： 代謝可能受到 CYP3A4 抑制劑或誘導劑的影響2 9。其中抑制劑使其代謝減慢；誘導劑使其代謝加快、療效減弱。
  • 螺內酯、人工黃體素和血漿蛋白： 由於這兩類抗雄性素均與血漿白蛋白高度結合9 23 17，不能排除其會跟其它強結合藥物競爭白蛋白的可能。與此類藥物併用時，二者的游離血藥濃度均可能增加，導致其作用和副作用增強。可能需要降低其中一種強結合藥物的劑量。這類藥物包括抗憂鬱藥舍曲林（sertraline）31。
  • 雌二醇與血漿蛋白： 生理水平下的雌二醇絕大部分與血漿蛋白結合，其中多數結合於白蛋白，少數結合於性激素結合球蛋白（SHBG）2 32。雖然其會受到競爭白蛋白的其它藥物影響，但由於雌二醇也會引起 SHBG 增加32，故游離濃度變數可能較大。
  • 共用 CYP3A4 代謝途徑的藥品： 劑量較大時，相關副作用發生的風險可能增大10。應以最低有效劑量服藥。
  • 酒精： 已知酒精可降低醋酸環丙孕酮的效力8 9 10。

無論如何，應在開始 HRT 治療或其它病症（如精神類）之治療之前認真閱讀說明書，尤其是有關藥物相互作用的資訊；治療期間也要不時回顧。如果懂一些英語，可以在 Drugs.com 查詢兩種藥品（英文名稱）之間是否存在相互作用。如必須併用，請注意進行密切監測；併用期間出現任何不適或異常應隨診——讓醫生知悉一切並對症下藥，千萬別隱瞞！

附錄：可誘導或抑制 CYP3A4 之精神藥品 33

加粗：有強誘導或抑制作用
* 有較弱誘導或抑制作用
其餘：作用顯著性不明

誘導剂抑制剂
Asenapine？Fluoxetine
CarbamazepineFluvoxamine
ModafinilParoxetine
Phenobarbital
Barbital 系藥品或類同		Perphenazine
PhenytoinReboxetine*
St. John’s wolt（貫葉連翹）
Topiramate

以上未囊括所有可能存在相互作用的藥品類別。如有新的藥物相互作用資訊，可於 GitHub 提交報告。

  1. 雌二醇片（Estrofem）說明書 ↩︎ ↩︎

  2. 戊酸雌二醇片（Progynova）說明書 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  3. Aly. (2020). Estrogens and Their Influences on Coagulation and Risk of Blood Clots. Transfeminine Science. 譯文：「雌激素對凝血功能與血栓風險之影響」 ↩︎ ↩︎ ↩︎

  4. Aly. (2020). Breast Cancer Risk with Hormone Therapy in Transfeminine People. Transfeminine Science. 譯文：「女性化激素療法與乳腺癌風險」 ↩︎

  5. ［中國］國家藥品監督管理局. (2020). 藥物警戒快訊第 4 期（總第 204 期）. ↩︎

  6. European Medicines Agency. (2020). PRAC confirms four-week limit for use of high-strength estradiol creams. ema.europa.eu/en/news/prac-confirms-four-week-limit-use-high-strength-estradiol-creams ↩︎

  7. Aly. (2018). Oral Progesterone Achieves Very Low Levels of Progesterone and Has Only Weak Progestogenic Effects. Transfeminine Science. 譯文：「口服孕酮及其引起的低孕酮水平與較弱效力之簡論」 ↩︎

  8. 醋酸環丙孕酮（紐西蘭 Siterone）說明書 ↩︎ ↩︎

  9. 醋酸環丙孕酮（南非 Androcur）說明書 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  10. 醋酸環丙孕酮（台灣 Androcur）說明書 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  11. Aly. (2019). Low Doses of Cyproterone Acetate Are Maximally Effective for Testosterone Suppression in Transfeminine People. Transfeminine Science. 譯文：「低劑量的醋酸環丙孕酮足以最大限度地抑制女性傾向跨性別者的睾酮水平」 ↩︎ ↩︎

  12. Aly. (2020). Recent Developments on Cyproterone Acetate and Meningioma Risk Out of France and Implications for Transfeminine People. Transfeminine Science. 譯文：「法國關於醋酸環丙孕酮和腦膜瘤風險的研究之最新進展以及對女性傾向跨性別者之影響」 ↩︎

  13. AstraZeneca. (2017). CASODEX® U.S. Physicians Prescribing Information. Drugs@FDA. 譯文：「可蘇多（Casodex）說明書」 ↩︎ ↩︎ ↩︎

  14. Aly. (2018). An Introduction to Hormone Therapy for Transfeminine People. Transfeminine Science. 譯文：「女性傾向跨性別者的激素治療簡介」 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  15. Aly. (2020). Bicalutamide and its Adoption by the Medical Community for Use in Transfeminine Hormone Therapy. Transfeminine Science. 譯文：「可蘇多在女性化激素治療上的使用與接受情況」 ↩︎

  16. 螺內酯片說明書 ↩︎

  17. Pfizer Lab. (2022). ALDACTONE® U.S. Physician Prescribing Information. Drugs@FDA. 譯文：螺內酯（Aldactone）說明書 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  18. ［中國］國家藥品監督管理局. (2012). 藥物警戒快訊 2012 年第 11 期（總第 115 期）. ↩︎

  19. Health Canada. (2012). Antiandrogens and hepatotoxicity. Canadian Adverse Reaction Newsletter, 22(4): 3-4. ↩︎

  20. ［中國］國家藥品監督管理局. (2020). 藥物警戒快訊第 3 期（總第 203 期）. ↩︎

  21. European Medicines Agency. (2020). Restrictions in use of cyproterone due to meningioma risk. ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-cyproterone-due-meningioma-risk ↩︎

  22. Kattari, S. K., Kattari, L., Johnson, I., et al. (2020). Differential Experiences of Mental Health among Trans/Gender Diverse Adults in Michigan. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(18):6805. [DOI: 10.3390/ijerph17186805] ↩︎

  23. Pfizer. (2018). PROVERA® U.S. Physician Prescribing Information. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=605 ↩︎ ↩︎

  24. Solymoss, B., Classen, H. G., & Varga, S. (1969). Increased hepatic microsomal activity induced by spironolactone and other steroids. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 132(3): 940-941. [DOI: 10.3181/00379727-132-34342] ↩︎

  25. Chung, W. G., & Buhler, D. R. (1994). The Effect of Spironolactone Treatment on the Cytochrome P450-Mediated Metabolism of the Pyrrolizidine Alkaloid Senecionine by Hepatic Microsomes from Rats and Guinea Pigs. Toxicology and Applied Pharmacology, 127(2): 314–319. [DOI: 10.1006/taap.1994.1167] ↩︎ ↩︎

  26. Cockshott, I. D. (2004). Bicalutamide: Clinical Pharmacokinetics and Metabolism. Clinical Pharmacokinetics, 43(13): 855–878. [DOI: 10.2165/00003088-200443130-00003] ↩︎ ↩︎ ↩︎

  27. Verity Pharmaceuticals Inc. (2023). TRELSTAR® U.S. Physicians Prescribing Information. Drugs@FDA. 譯文：帕莫酸曲普瑞林（美國 Trelstar）處方說明書 ↩︎ ↩︎ ↩︎

  28. Aly. (2018). A Review of Studies on Spironolactone and Testosterone Suppression in Cisgender Men, Cisgender Women, and Transfeminine People. Transfeminine Science. 譯文：「對有關使用螺內酯的順性別男性、順性別女性和女性傾向跨性別者及其睪固酮水平的一系列研究的評述」 ↩︎

  29. Aly. (2018). Discussion on Bicalutamide Dosage in Transfeminine People. Transfeminine Science. 原文已被删除，譯文：「有關可蘇多用於女性傾向跨性別者所需劑量的討論」 ↩︎

  30. Monroe, S. E., Levine, L., Chang, R. J., et al. (1981). Prolactin-Secreting Pituitary Adenomas. V, Increased Gonadotroph Responsivity in Hyperprolactinemic Women with Pituitary Adenomas. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 52(6): 1171–1178. [DOI: 10.1210/jcem-52-6-1171] ↩︎

  31. Viatris Specialty LLC. (2023). ZOLOFT® U.S. Physicians Prescribing Information. Drugs@FDA. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/019839s102,020990s059lbl.pdf ↩︎ ↩︎

  32. Aly. (2020). The Interactions of Sex Hormones with Sex Hormone-Binding Globulin and Relevance for Transfeminine Hormone Therapy. Transfeminine Science. 譯文：「性激素與性激素結合球蛋白的相互作用及其對女性化激素療法的意義」 ↩︎ ↩︎

  33. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., Young, A. H. (2021). The Maudsley® Prescribing Guidelines in Psychiatry. (14th ed.) Hoboken: John Wiley & Sons: 851-855. ↩︎

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